选自：中华妇产科杂志年10月第53卷第10期
作者：陈欣刘海元郎景和樊庆泊史宏晖孙大为冷金花朱兰刘珠凤
目的探讨术前应用促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）对卵巢子宫内膜异位囊肿患者术后自然妊娠的影响。
方法回医院年6月至年9月收治的卵巢子宫内膜异位囊肿患者的临床资料，比较术前使用GnRH-a患者（31例）与单纯手术患者（26例）术后1年的自然妊娠率。采用Pearsonχ2检验或Fisher确切概率法对术后自然妊娠的影响因素进行统计学分析，应用二分类logistic回归分析进行多因素分析。
结果术后共有33例患者自然妊娠，其中，单纯手术患者18例，均足月产；术前使用GnRH-a患者15例（2例早期妊娠流产、13例足月产）。单因素分析显示，术前使用GnRH-a患者的术后自然妊娠率（48%，15/31）低于单纯手术患者（69%，18/26），但差异无统计学意义（P=0.）；年龄、美国生育学会修订的内异症分期标准（r-AFS）分期、囊肿直径、囊肿侧别、不孕、深部浸润型子宫内膜异位症和子宫腺肌病与术后自然妊娠率无关（P均0.05）。进一步的二分类logistic回归分析显示，术前使用GnRH-a的OR值为0.（95%CI为0.～0.），有统计学意义（P=0.）。
04结论与单纯腹腔镜手术相比，术前使用GnRH-a可能不利于卵巢子宫内膜异位囊肿患者的术后自然妊娠。
讨论内异症是指子宫内膜组织（腺体间质）出现在子宫腔被覆内膜及子宫以外的部位。内异症的临床表现多样，组织学上虽然是良性，但却有增生、浸润、转移及复发等“恶性”行为。内异症至少影响4%的育龄期妇女[1-2]，25%~50%的不孕症患者合并内异症[1,3-4]，30%~50%的内异症患者合并不孕[1,3,5]。目前，腹腔镜是治疗内异症的首选手术方式。由于内异症为极易复发的雌激素依赖性疾病，因此，激素抑制治疗也是内异症治疗的重要组成部分。激素抑制治疗的主要原理是造成体内低激素环境，使患者形成“假孕”，或“假绝经”，或“药物卵巢切除状态”，导致异位内膜萎缩、退化、坏死，而达到治疗的目的。激素抑制治疗是治疗复发症状或术后预防内异症复发的一线方案[6-7]。
一、内异症不利于生育功能的机制内异症影响女性生育功能的机制尚未完全明确。可能的机制有：（1）卵巢及输卵管功能异常：包括卵巢和输卵管解剖位置改变、排卵障碍、卵泡异常发育等。内异症导致的盆腔粘连可能导致排卵障碍、影响拾卵及卵母细胞运输[8-9]。内异症患者的催乳素水平高于正常妇女，升高的催乳素会阻止抑制LH脉冲，并通过阻断ER而干扰下丘脑功能[10-11]，从而阻碍排卵；同时，内异症患者常合并未破裂黄素化卵泡综合征[12]。这两个原因都会抑制内异症患者的正常排卵，从而导致不孕。（2）免疫功能紊乱：包括自身抗体产生的异常免疫功能，可能是内异症相关不孕的潜在病理生理机制[12]。内异症患者子宫内膜中的IgG、IgA及淋巴细胞增加，从而改变了子宫内膜容受性，使在位内膜对胚胎的接受能力下降，导致着床失败[13]。（3）盆腔微环境改变：内异症种植病灶可以分泌雌二醇和孕激素吸引巨噬细胞，激活的巨噬细胞会分泌生长因子、炎性细胞因子[如白细胞介素(IL)1、IL-6、肿瘤坏死因子（TNF）]、血管生成因子[血管内皮生长因子（VEGF）、IL-8）][13-15]。同时，子宫内膜的间质细胞也可以产生大量的细胞因子，如IL-6和IL-8[12]。这种炎症状态会对精子和胚胎产生毒性作用，影响输卵管的运动而导致不孕。增加的IL-6不仅会减少精子的活动，而且还会通过抑制微管和染色体结构而影响卵母细胞纺锤体的形成，从而导致不孕[16]。（4）子宫内膜功能异常：内异症患者在位内膜及异位内膜均存在孕激素抵抗现象。孕激素抵抗可抑制孕激素介导的信号传导，同时在位内膜对孕激素反应不良会导致子宫内膜与受精卵发育不同步，子宫内膜容受性下降，从而导致不孕及胚胎丢失[9,17]。
二、GnRH-a对内异症的影响手术对内异症患者生育能力的改善是明确的，手术治疗在各种类型内异症合并不孕的患者中的治疗效果都是肯定的[18-19]。手术可清除内异症病灶，同时可松解盆腔粘连，一定程度恢复输卵管及卵巢的正常形态，反复冲洗盆腔可改善盆腔微环境，从而提高术后自然妊娠率。而单独使用药物治疗不能改善内异症患者的生育能力[18,20]。
促性腺激素释放激素（GnRH）是下丘脑分泌的10肽激素，对生殖调控具有重要意义。GnRH-a改变了GnRH第6位和第10位的氨基酸，对GnRH受体亲和力更强，对肽酶分解的稳定性好，活性是天然GnRH的50~倍[21]。GnRH-a不仅可以通过抑制垂体分泌促性腺激素，导致卵巢分泌的性激素减少，造成体内低雌激素状态，还可以作用于垂体外组织，如子宫内膜和卵巢。因此，GnRH-a可治疗或缓解多种激素依赖性妇科疾病。GnRH-a已被证实可以降低卵巢子宫内膜异位囊肿保守性手术后的复发率，同时GnRH-a预处理可提高合并不孕的内异症患者IVF-ET的妊娠率[7,21]。
GnRH-a可以抑制异位病灶，还可以同时减少内源性早发LH峰的干扰、减少前列腺素的产生从而提高卵母细胞的质量。GnRH-a可以显著减少盆腔内炎性细胞因子和生长因子（如IL-6、TNF等），从而改善盆腔微环境[22]。Lessey[5]的研究表明，内异症患者应用GnRH-a治疗可恢复子宫内膜容受性标志物的表达。应用GnRH-a可抑制自身抗体的产生，因而有助于胚胎着床。GnRH-a还可以改善孕激素抵抗。术前使用GnRH-a可有效缩小囊肿的大小，而且可以减少细胞有丝分裂、间质血管化、黄体等功能性囊肿，以及增加内膜异位细胞的凋亡，抑制卵巢功能，减少手术对卵巢的创伤，减少炎症和盆腔血液供应，降低手术难度，减少手术失血[23-26]。
GnRH-a不利于生育的最主要方面是使用期间会抑制排卵。此外，长期的低雌激素状态可导致在位子宫内膜过薄而不利于受精卵着床[27]。有研究表明，术前药物治疗不能减少手术所致的卵泡损失[28-29]，反而因为纤维化而使术前药物治疗成为正常卵巢组织损失的危险因素[30]。最后，GnRH-a所带来的益处持续时间有限，一旦GnRH-a治疗停止，卵巢恢复排卵，内异症带来的不利于生育的病理生理机制将重新启动，即使患者无自觉的临床症状。
针对GnRH-a在改善内异症患者自然妊娠结局方面的作用，国内外报道不一。目前的报道多为研究术后使用GnRH-a，诊疗指南明确不推荐术后使用辅助激素治疗来提高自然妊娠率（A级证据）[18]。
虽然也不推荐术前使用GnRH-a等药物来提高自然妊娠率，但关于术前使用GnRH-a与妊娠的研究极少，缺乏相关的证据，证据级别仅为专家意见[18]。既往有2项类似的前瞻性研究。Thomas和Cooke[31]比较了术前使用孕三烯酮与安慰剂对术后妊娠的影响，纳入的人群为诊断性腹腔镜确诊的、合并不孕且输卵管通畅的内异症患者，术后随访发现两组的妊娠率无差异；该研究以妊娠为研究目标，但纳入的患者较少（37例）。Bergqvist等[32]纳入了诊断
性腹腔镜确诊的内异症患者49例，随机分为术前曲普瑞林组（24例）和安慰剂组（25例），术后随访1年，两组的妊娠情况无差异；该研究以缓解疼痛而非妊娠为研究目标，妊娠只是患者退出研究的原因，并非所有患者术后均有生育要求。
本研究回顾性分析了行腹腔镜卵巢子宫内膜异位囊肿剔除术同时有生育要求的患者57例，根据术前是否使用GnRH-a治疗分为两组，术前用药的目的并非为了提高妊娠率，术前用药的指征主要包括估计手术困难者及等待手术的过程中缓解患者的疼痛症状；单纯腹腔镜手术者的术后自然妊娠率（69%）高于腹腔镜手术前GnRH-a治疗者（48%），但差异无统计学意义；多因素分析显示，术前用药的OR值为0.（95%CI为0.～0.），具有统计学意义。表明术前使用GnRH-a可能不利于术后的自然妊娠。结合本研究分析可能的原因有：（1）术前使用GnRH-a虽然可缩小囊肿，但也有可能致使术中遗漏微小病灶，术后因患者有生育要求未继续使用GnRH-a，卵巢恢复功能后内异症的病理生理机制重新启动，盆腔微环境可能较单纯手术者差。（2）GnRH-a与手术之间的时间间隔也可能影响术后妊娠。患者一般在停止使用GnRH-a2个月恢复排卵，而本研究是自手术结束后进入随访，如术前GnRH-a组患者停药和手术间隔较短，术后恢复排卵的时间将相应延长，与单纯手术组患者相比，有效的妊娠时间将缩短。（3）虽然术前GnRH-a组治疗前痛经VAS评分、囊肿直径、CA水平、术中r-AFS分期与单纯手术组无差异，但可能存在术前GnRH-a组的内异症病情较单纯手术组严重的情况，这种偏倚也会造成术前GnRH-a组的术后自然妊娠率较单纯手术组低。本研究的结论与指南中对于合并不孕的内异症患者不推荐术前用药来提高自然妊娠率相符[1,18]，可为指南提供证据。
单纯药物治疗对于内异症相关不孕患者的自然妊娠是无效的[1,18]。对于内异症相关不孕的患者，首先应按照不孕症的诊疗路径进行全面的检查和生育力评估。对于轻中度内异症患者，手术能增加术后妊娠率[1,18]。对于年轻、轻中度内异症、EFI评分高者，术后可试孕半年，试孕过程中可辅助诱导排卵治疗加人工授精技术助孕。而对于EFI评分低、有高危因素者，应积极行IVF-ET[1,18]。虽然术前的药物治疗不能改善术后妊娠[24]，但术后助孕前应用3～6个月GnRH-a预处理可以提高妊娠成功率[1,18]。
三、本研究的不足年龄、子宫腺肌病和不孕是影响术后妊娠的独立因素[1,33]。本研究中，单因素和多因素分析显示，年龄、子宫腺肌病和不孕对术后自然妊娠的影响均无统计学意义，考虑可能是病例数较少所致。DIE
是指浸润深度≥5mm的内异症，可能导致不孕，其机制尚未明确[8]。本研究中，不合并DIE的患者术后自然妊娠率高于合并DIE者，多因素分析中DIE的OR值为0.，但无统计学差异，这仍需进一步扩大样本量来验证。r-AFS分期是目前临床上使用最为广泛的分期标准，但r-AFS分期与妊娠的相关性较差，不能准确预测妊娠结局及受孕率[1,33]。本研究中，轻度（Ⅰ～Ⅱ期）内异症患者的术后自然妊娠率（64%）高于重度（Ⅲ～Ⅳ期）内异症者（53%），但差异无统计学意义。单独对合并不孕的患者进行分析，虽然EFI评分8~10分的患者术后自然妊娠率高于5~7分者，但差异无统计学意义，考虑与样本量少有关。本研究中卵巢子宫内膜异位囊肿单侧或双侧的患者术后自然妊娠率相似，差异无统计学意义，与文献报道一致。
本研究存在几点不足：
（1）既往研究多为前瞻性研究，用药前先行诊断性腹腔镜，明确分期后再行干预[31-32]。而本研究为回顾性研究，仅能从VAS评分、囊肿直径、CA水平、r-AFS分期等临床指标保证两组之间的可比性。虽然两组患者术中的r-AFS分期无差异，但术前使用GnRH-a可能减轻内异症的病情，造成术前GnRH-a组的病情较单纯手术组严重。
（2）本研究纳入的病例数较少，造成如年龄、子宫腺肌病和不孕等明确地影响术后自然妊娠的独立因素差异无统计学意义。为研究仅术前用药对术后自然妊娠的影响，术后继续使用GnRH-a、术后无生育计划或直接行IVF-ET的患者均被排除，符合入组条件的患者较少。
（3）纳入研究的患者并非全部是合并不孕的患者，对于未合并不孕的患者，术中未行输卵管通液术评估输卵管的通畅情况。
内异症对生育影响的机制尚未完全明确，对于有生育要求的内异症患者，最佳的治疗方案还在探索中。本研究的结果表明，术前使用GnRH-a可能不利于术后自然妊娠。虽为回顾性研究，存在一定偏倚和不足，但可为临床决策提供参考。对于有生育要求的患者，术前使用GnRH-a需要平衡其获益及对生育的影响。未来需大规模前瞻性随机对照研究来探索内异症术前药物治疗的作用和影响。
参考文献：略
本文编辑：沈平虎
预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇